1. <rt id="ga8ks"></rt>
      2. Ho-166應用系列之“尋骨劑” ——骨轉移腫瘤中的應用



        骨髓移植是治療各種血液系統惡性腫瘤的一種潛在的治療方法。在自體或異基因移植之前,需要高劑量的局部輻射來破壞舊骨髓。外部輻射產生的高劑量可能對其他器官造成損害,這是不利的。因此,可以產生高局部劑量和對其他組織的限制劑量的“尋骨”放射性藥物逐漸被開發出來。這種具有尋骨和骨髓消融的放射性藥物需要在尋骨劑和放射性核素之間形成穩定的復合物。

        膦酸鹽螯合物因其對骨定位的特異性而被廣泛應用。當與放射性同位素結合時,這些復合物可以向骨髓輸送高水平的輻射,使正常組織不受影響。研究工作者們陸續報道了同位素166Ho與不同膦酸鹽螯合物合,如EDTMP(乙二胺四亞甲基膦酸),DOTMP大環四膦酸鹽1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四亞甲基膦酸TTHMP(三乙烯四胺六亞甲基膦酸),PAM(帕米膦酸鹽),APDDMP(N,N-二甲基膦酸-1-羥基-4-氨基丙基二膦酸鹽),并對其骨吸收、骨髓消融能力、生物毒性等方面進行了研究

        (一)166Ho-EDTMP

        1992年Appelbaum等人在犬模型中靜脈注射166Ho-EDTMP 24小時后,骨內166Ho-EDTMP濃度比其他器官高200倍以上。同時166Ho-EDTMP的劑量限制性毒性表現為骨髓基質損傷,從而導致骨髓纖維化,這是可逆的。這些結果顯示了166Ho-EDTMP可用于骨髓移植前特異性清除骨髓。

        2010年Bahrami Samani等人研究166Ho-EDTMP在野生型大鼠體內的生物分布。48h內166Ho-EDTMP有顯著的骨蓄積(>70%)。

        圖片 1.png 

        野生型大鼠注射166Ho-EDTMP 4 h后的平面閃爍圖像

        (二)166Ho-DOTMP

        1995年Bayouth等人6名多發性骨髓瘤患者未接受常規治療計劃進行骨髓移植)進行了尋骨放射藥物166Ho-DOTMP治療一期臨床試驗,研究發現在注射后2-3小時內166Ho-DOTMP注射劑量的50%以上排出,在24小時內,排出量增加到75%-85%。快速血液清除減少了對非靶組織的輻射劑量,同時所有患者均表現出嚴重的骨髓毒性,白細胞計數(WBC)<1000細胞/微升,兩例患者出現骨髓消融(WBC計數<100細胞/微升),且無任何2級以上毒性。

        2002年,Rajendran JG等人進行了一項多中心I/II期劑量遞增研究32例多發性骨髓瘤患者參與研究并接受治療。166Ho-DOTMP的平均放射性劑量為74.3GBq(2007 mCi)(范圍:21.5-147.5GBq[581-3987mCi])具有與大劑量清髓治療多發性骨髓瘤相適應的物理和藥代動力學特征。該結果顯示166Ho- DOTMP有可能治療多發性骨髓瘤。

        圖片 3.png

        治療劑量后166Ho-DOTMP血清消失

        2003年Giralt S等人對83例多發性骨髓瘤患者給予166Ho-DOTMP治療6~10天后進行自體造血干細胞移植。其中81例血液恢復迅速、持續,2例在60天前死于感染。166Ho-DOMTP劑量低于30Gy的患者未出現嚴重血栓微血管病TMA35%的患者29例完全緩解沒有發現急性毒性問題。該研究證明166Ho-DOTMP是治療多發性骨髓瘤的有效方法,值得進一步評價。

        圖片 4.png 

         

        2009年,Naoto 等研究者M.D.安德森癌癥中心用166Ho-DOTMP對乳腺癌相關的骨代謝酶進行骨架靶向放射治療,照射僅骨轉移性乳腺癌患者惡性細胞和鄰近骨髓獲得滿意的毒性反應所有受試者血液學恢復迅速。除了骨髓抑制外,沒有患者經歷3/4級急性毒性。同時觀察其臨床安全性和有效性超過6年(其中6例患者中有2例獲得完全的完全緩解

        圖片 2.jpg 

         

        2016年Vosoghi等人開發了一種高穩定的金屬有機骨架(MOF),作為一種由DOTMP、166Dy/166Ho發生器和CuCl2組成的尋骨劑顆粒大小在60到100nm之間。該產品對模擬骨基質具有高親和力,與FDA批準的放射性藥物([153Sm]Sm-EDTMP)效果相當

         

        參考文獻:

        1. Bayouth JE, et al. Pharmacokinetics, dosimetry and toxicity of holmium-166-DOTMP for bone marrow ablation in multiple myeloma. J Nucl Med. 1995;36(5):730–7.

        2. Rajendran JG, Eary JF, Bensinger W, Durack LD, Vernon C, Fritzberg A. Highdose 166Ho-DOTMP in myeloablative treatment of multiple myeloma: pharmacokinetics, biodistribution, and absorbed dose estimation. J Nucl Med. 2002;43: 1383–1390.

        3. Appelbaum FR, Brown PA, Sandmaier BM, Storb R, Fisher DR, Shulman HM, Graham TC, Schuening FG, Deeg HJ, Bianco JA, et al. Specific marrow ablation before marrow transplantation using an aminophosphonic acid conjugate 166Ho-EDTMP. Blood. 1992;80(6):1608–13.

        4. Giralt S, Bensinger W, Goodman M, Podoloff D, Eary J, Wendt R, Alexanian R, Weber D, Maloney D, Holmberg L, Rajandran J, Breitz H, Ghalie R, Champlin R. 166Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials. Blood. 2003;102(7):2684–91.

        5. Ueno NT, de Souza JA, Booser D, et al. Pilot study of targeted skeletal radiation therapy for bone-only metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2009;9:173– 177.

        6. Bahrami-Samani A, Bagheri R, Jalilian AR, Shirvani-Arani S, Ghannadi-Maragheh M, Shamsaee M. Production, quality control and pharmacokinetic studies of Ho-EDTMP for therapeutic applications. Sci Pharm. 2010;78(3):423–33.

        7. Vosoghi S, et al. Synthesis, characterization, and in vitro evaluation of a radio-metal organic framework composed of in vivo generator 166Dy/166Ho and DOTMP as a novel agent for bone marrow ablation, in Radiochimica Acta; 2016. p. 715.




        搜索
        聯系我們
        +0086 400 921 0773
        info@unitedwell.com
        分享:
        外国色情网址在线看,播放chinese中国女人露脸,亚洲一本到高清无码,伊人久久综在合线影院

          1. <rt id="ga8ks"></rt>